学术文章
生长激素研究协会对长效生长激素研发的建议
生长激素研究协会对长效生长激素研发的建议 / Growth Hormone Research Society Perspective on the Development of Long-Acting Growth
Hormone Preparations
作者：Christiansen JS. et al.
来源：Eur J Endocrinol. 2016 Jun;174(6):C1-8.（IF：3.892）
〖摘要〗
生长激素研究协会（GRS）于2015年11月4至7日在美国加州艾斯罗马举办了一次研讨会 。会议的目的在于回顾目前长效生长激素研发的状况，并对长效生长激素研发的关键问题，包括临床研究设计、安全性和疗效性评价达成共识。现将主要内容摘要如下：方法学：本次研讨会参会者包括成人和儿科内分泌专家、从事基础研究的科学家、来自FDA和EMA的政策法规顾问和来自制药企业的研发人员。来自学术机构的成人和儿科内分泌专家组成的组委会决定本次会议的议题、挑选相关议题的讲者并总结本次研讨会将讨论的问题。研讨会的议题分为4个部分，每个部分由邀请的讲者对需要讨论的问题进行总结汇报，随后所有与会人员一同进行讨论，并达成一致。在研讨会的第1和第2天会议结束后，写作组将会议讨论的内容形成最后的文字，并在最后一天的会议中请参会人员审阅内容的完整性。若会议中大多数参会人员无法就某个议题达
成一致，将通过投票达成最终共识。来自制药企业的与会者不参与组委会或写作组，也不参加研讨会最后一天对共识文字内容进行审阅的会议。本文是对本次研讨会内容进行的详细记录，而并不是对目前长效研发相关文献进行的全面综述。本文的内容来自： ①讲者讲座的内容； ②针对特定问题的讨论内容； ③ 参会人员在最后一天会议中指出的关键点；④目前生长激素领域发表的同行评议文献。儿科和成人内分泌领域对于长效生长激素的临床需求：生长激素缺乏儿童以及成人患者对每日一次生长激素注射的反应存在较大的个体差异性，体现了许多固有的生物因素，包括剂量和给药频率，以及对内源性生长激素和内源性IGF-1不同的敏感性。此外，对每日一次生长激素注射的依从性降低，也会影响对治疗的反应。需要每日注射治疗也会影响儿童和成人患者开始治疗和维持治疗的决定。在既往许多会议的讨论中都认为，长效生长激素的研发是对生长激素缺乏患者临床治疗的重大创新突破。所有与会者均一致认可临床对于长效生长激素的需求。长效生长激素的内分泌特点是与会者一致认为根据现有的数据，不能确定长效生长激素的作用是否与每日一次的生长激素不同。此外，目前也并不清楚模拟正常人的生长激素生理性的脉冲式分泌和昼夜节律对于达到理想的注射生长激素治疗效果是否很重要。需要强调的是，目前临床处方的激素替代治疗药物，包括每日一次的生长激素、糖皮质激素和许多种类的性激素，都不能复制正常内源性激素的脉冲式分泌和分泌节律等生理模式。目前用于临床试验的长效生长激素，以及持续静脉注射外源性的生长激素，其临床疗效与每日一次生长激素的注射相比，都没有导致受试者迅速产生耐受性或出现实质性的差异。
针对长效生长激素需要考虑的安全性问题：长效生长激素与每日一次的生长激素相比其药代动力学和药效学均不同，因此其安全性或许也存在差异。临床研发需要注意的是要避免过度治疗，因此安全性监测是非常重要的。
需要注意的问题包括：①生长激素和/或IGF-1的升高超过正常生理水平；②生长激素谷浓度超过正常生理水平；③IGF-1水平的波动；④生长激素生物活性消失时仍升高的IGF-1水平；⑤由于研发产品特的生物学特性所致的非生理性组织分布；⑥由于每种长效生长激素不同的化学成分所导致的特殊安全性问题。长期暴露在长效生长激素所带来的生长激素和/或IGF-1水平对于安全性的影响尚不明确。通常血IGF-1的水平在给药后会迅速升高，并且在下次给药前降到最低。将IGF-1水平和不良事件相关联很重要。是否长效生长激素会增加儿童和成人使用生长激素治疗的不良事件尚不清楚。对其安全性的评价需同时考虑特殊的因素，包括年龄、青春期发育状况和受试人群患糖尿病的风险（例如小于胎龄儿和Turner综合征）。目前对于出现罕见严重不良事件良性颅内高压的患者，需要停用每日一次的生长激素治疗直到症状缓解。而对于长效生长激素所存在的理论上（且重要）的顾虑是药物的长时间疗效在停药后或许也不能即刻改善高水平的生长激素暴露。在先天性严重生长激素缺乏的儿童中，当生长激素药物疗效消退时或许会出现低血糖。对于此类患儿，前瞻性研究中需要在长效生长激素末次给药后继续监测血糖，此时或许是患儿生长激素血药浓度位于谷底时。目前尚不明确长效生长激素和每天一次生长激素治疗的儿童和成人的糖代谢和脂代谢是否有差异。因此考虑到生长激素生物活性的延长，对于长效生长激素治疗患者需要监测糖代谢情况。长效生长激素可能的超生理和持续生长激素和IGF-1水平对于远期癌症风险的影响目前尚不明确。儿童癌症幸存者需监测可能出现的继发肿瘤，尤其是接受过颅内放疗者。机体对每日注射生长激素的激素和代谢反应在每天都是相似和固定的。而对于长效生长激素在两次给药期间每天的反应则都可能存在差异，因此其远期影响尚不明确。值得强调的是，无论是每日一次的生长激素还是长效的生长激素，都并不能复制机体生理性正常激素分泌模式。长效生长激素可能会导致注射部位疼痛、局部皮肤刺激、过敏反应和脂肪萎缩。上述不良事件在某些长效生长激素的临床研究中都有报道。每种长效生长激素的局部皮肤反应都应该再进一步的评估。
长效生长激素治疗期间IGF-1 水平的监测：与每日一次生长激素治疗不同的是，长效生长激素治疗患者何时抽血进行IGF-1检测以及对IGF-1检测结果的解读都存在争议。研究需考虑每种长效生长激素不同的药代动力学和药效学特点，以便获得最理想的IGF-1检测时间。监测的目标是在治疗的大部分时间内将血IGF-1浓度维持在与年龄相匹配的正常范围内。抗体检测的作用：确定中和抗体是否会影响药物预期的疗效有重要临床意义。若抗体滴度升高，且临床上出现IGF-1反应或生长速率显著下降，或同时存在严重的过敏反应，则需要考虑停止长效生长激素治疗。然而目前由于各种抗体检测手段存在显著的差异性，因此对于检测结果的解读也存在挑战。
针对长效生长激素需要考虑的安全性问题：长效生长激素与每日一次的生长激素相比其药代动力学和药效学均不同，因此其安全性或许也存在差异。临床研发需要注意的是要避免过度治疗，因此安全性监测是非常重要的。
需要注意的问题包括：①生长激素和/或IGF-1的升高超过正常生理水平；②生长激素谷浓度超过正常生理水平；③IGF-1水平的波动；④生长激素生物活性消失时仍升高的IGF-1水平；⑤由于研发产品特的生物学特性所致的非生理性组织分布；⑥由于每种长效生长激素不同的化学成分所导致的特殊安全性问题。长期暴露在长效生长激素所带来的生长激素和/或IGF-1水平对于安全性的影响尚不明确。通常血IGF-1的水平在给药后会迅速升高，并且在下次给药前降到最低。将IGF-1水平和不良事件相关联很重要。是否长效生长激素会增加儿童和成人使用生长激素治疗的不良事件尚不清楚。对其安全性的评价需同时考虑特殊的因素，包括年龄、青春期发育状况和受试人群患糖尿病的风险（例如小于胎龄儿和Turner综合征）。目前对于出现罕见严重不良事件良性颅内高压的患者，需要停用每日一次的生长激素治疗直到症状缓解。而对于长效生长激素所存在的理论上（且重要）的顾虑是药物的长时间疗效在停药后或许也不能即刻改善高水平的生长激素暴露。在先天性严重生长激素缺乏的儿童中，当生长激素药物疗效消退时或许会出现低血糖。对于此类患儿，前瞻性研究中需要在长效生长激素末次给药后继续监测血糖，此时或许是患儿生长激素血药浓度位于谷底时。目前尚不明确长效生长激素和每天一次生长激素治疗的儿童和成人的糖代谢和脂代谢是否有差异。因此考虑到生长激素生物活性的延长，对于长效生长激素治疗患者需要监测糖代谢情况。长效生长激素可能的超生理和持续生长激素和IGF-1水平对于远期癌症风险的影响目前尚不明确。儿童癌症幸存者需监测可能出现的继发肿瘤，尤其是接受过颅内放疗者。机体对每日注射生长激素的激素和代谢反应在每天都是相似和固定的。而对于长效生长激素在两次给药期间每天的反应则都可能存在差异，因此其远期影响尚不明确。值得强调的是，无论是每日一次的生长激素还是长效的生长激素，都并不能复制机体生理性正常激素分泌模式。长效生长激素可能会导致注射部位疼痛、局部皮肤刺激、过敏反应和脂肪萎缩。上述不良事件在某些长效生长激素的临床研究中都有报道。每种长效生长激素的局部皮肤反应都应该再进一步的评估。
长效生长激素治疗期间IGF-1 水平的监测：与每日一次生长激素治疗不同的是，长效生长激素治疗患者何时抽血进行IGF-1检测以及对IGF-1检测结果的解读都存在争议。研究需考虑每种长效生长激素不同的药代动力学和药效学特点，以便获得最理想的IGF-1检测时间。监测的目标是在治疗的大部分时间内将血IGF-1浓度维持在与年龄相匹配的正常范围内。抗体检测的作用：确定中和抗体是否会影响药物预期的疗效有重要临床意义。若抗体滴度升高，且临床上出现IGF-1反应或生长速率显著下降，或同时存在严重的过敏反应，则需要考虑停止长效生长激素治疗。然而目前由于各种抗体检测手段存在显著的差异性，因此对于检测结果的解读也存在挑战。
儿科临床研究设计：儿童生长激素治疗的目的是最大限度的改善成年身高，以及尽快将儿童身高追赶至正常范围。研究的主要疗效指标包括第一年的生长速率和身高SDS，然而在儿科3期临床研究中最为实用的指标是生长速率。此外，次要疗效指标包括生长速率SDS、生长速率较基线的改善（Δ生长速率）、骨龄进展、预测成年身高和IGF-1 SDS较基线的变化（ΔIGF-1 SDS）。非生长发育相关的指标也需要评估，包括体成份、代谢指数和进入青春期儿童的比例。其他与患者相关的检测指标包括患者依从性、生活质量（QoL）和患者满意度。设计良好，有匹配对照人群，为期1年，纳入既往未治疗的青春期前患儿的临床研究足以评价药物的疗效。更长时间的治疗则用于评价长效生长激素的安全性。在3期临床研究中建议根据体重给予固定剂量的药物，并且根据至少连续两次检测IGF-1水平升高的情况下调药物的剂量。确定两次给药期间IGF-1检测的时间点很重要。可以采用IGF-1的峰浓度、谷浓度或平均浓度来进行治疗指导和监测。2期临床研究的结果应用于确定何时检测IGF-1水平最具有临床意义。在比较长效生长激素和每日一次生长激素时，确保对照人群的匹配性很重要。需要考虑匹配的变量包括年龄、性别、遗传靶身高、青春期开始时间、种族、GHD严重程度和BMI SDS。这对于在非GHD患儿中进行的临床研究中确定特殊的获益和风险至关重要，例如Turner综合征、慢性肾功能不全、Prader-Willi综合征、Noonan综合征、SGA合并矮身材以及特发性矮身材。不应该假定长效生长
激素对于非GHD患儿的疗效和安全性与GHD患儿相似。在临床研究中，安全性监测应该在治疗开始后的1个月和3个月进行，随后每3个月随访。安全性监测指标应包括糖代谢指标，包括HbA1C、空腹血糖和胰岛素。肝脏、甲状腺和肾上腺功能也需要监测。然而在长期监测研究和临床诊疗中，以上安全性指标应该每年监测。
成人临床研究设计：每日一次的生长激素治疗成人GHD于1996年获得美国FDA批准，主要疗效指标为体成份的变化。其他可以在长效生长激素临床研究中进行评估的指标包括患者记录的结局，包括生活质量、运动耐量和生产力。为期6个月的临床研究用于评估疗效是适合的。与儿科临床研究设计一样，在临床研究中选择合适的对照组很重要。当比较长效生长激素和每日一次的生长激素时，需要注意匹配的变量包括年龄、性别、GHD严重程度和BMI。长效生长激素在成人患者的安全性需要进行长时间的治疗后才能明确，因此在完成对照研究后需要进行拓展研究。建议在成人临床研究中选择治疗6个月后躯干或内脏脂肪较基线的变化作为主要疗效终点，次要疗效终点（某些指标需要更长的治疗时间）包括IGF-1、生活质量、血脂、运动耐量、心血管危险因素和骨矿物质密度。治疗初始剂量的确定需要考虑年龄、性别和女性使用口服雌激素治疗情况。成人临床研究应设计为剂量调整方案，使得血IGF-1平均值达到相同年龄的适宜范围，IGF-1的检测时间选择则根据各类长效生长激素的药效学结果选择。安全性监测指标与儿科临床研究中类似，应该在治疗后第1、3和6个月进行，并且在随后的拓展研究、规范的随访监测项目和临床诊疗中定期检测。对于由下丘脑-垂体肿瘤导致的GHD患者，应该在开始长效生长激素治疗前进行头颅MRI的检查，并且在治疗后根据临床需要进行随访。
依从性：对治疗的依从性是非常重要的数据但是很难可靠的进行评估。临床研究中选择治疗意愿强烈的患者和临床研究的基础设施都可以增加依从性。监测依从性的方法包括药瓶计算、电子装置记录、网页登陆和患者日记。
详细内容请点击以下链接阅读：http://f1.aigaogao.cn/cspem/pdf/102378-38.pdf
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