运动和生长激素治疗：如何完成从动物模型到慢性肾脏疾病儿童的转化

运动和生长激素治疗联合：如何完成从动物模型到慢性肾脏疾病儿童的转化？/ Combining Exercise and Growth Hormone Therapy: How Can We Translate From Animal Models to Chronic Kidney Disease Children?

作者：Bacchetta J. et al.

来源：Nephrol Dial Transplant. 2016 Jan 31. [Epub ahead of print].（IF：3.577）

 

〖摘要〗

肾性骨营养不良（ROD）和生长迟缓是儿童慢性肾脏疾病（CKD）的常见合并症。CKD相关的骨和矿物质异常（CKD-MBDs）的影响可以是短期的，表现为矿物质代谢异常，但也可以是长期的，表现为ROD、骨折、影响生长、血管钙化和死亡。

纵向生长是儿童期独有的，是一项高度规范化的过程，是通过骨骼增生和骨生长板的纵向生长从而达到新骨的形成。软骨细胞和生长激素是这一过程的关键因素。生长过程的1/3在婴儿期完成，即生后的2年之内，主要影响因素是营养物质。随后的儿童期将维持一个较为恒定的生长速率（较婴儿期的速率下降），主要影响因素是生长激素和甲状腺素。当青春期出现后，睾酮和雌二醇将进一步使生长速率加快。

骨骺生长板从婴儿期到儿童期再到青春期，是一个逐渐成熟的过程。在儿童，有两种不同的机制使得骨形成：第一种机制是软骨内骨化，即通过骨生长板的软骨细胞所造成的骨纵向生长和骨增生，第二种机制与成人中观察到的一致，是通过成骨细胞和破骨细胞对现有的矿化骨组织进行的骨骼重塑。

骨生长板是位于长骨的骨干和骨骺之间的乏血管组织，其中的软骨细胞可以分为三个区域：静息细胞带、增殖细胞带和肥大细胞带。静息细胞带的软骨细胞体积小，细胞复制速度慢，增殖细胞带的软骨细胞扁平，但细胞复制速度快，肥大细胞带的软骨细胞处于细胞分化的最后阶段。生长激素和IGF-1是影响骨生长板最关键的内分泌因素，此外雌激素和雄激素也起到一定的作用。GH对骨生长板有四个主要的作用：1）通过旁分泌的作用增加局部IGF-1的合成（例如增殖的软骨细胞的克隆扩增）；2）对细胞分化的刺激作用促进软骨细胞转化为成骨细胞；3）加快细胞增殖的速度；4）通过软骨细胞和成骨细胞增加蛋白质的合成和沉积，从而促进骨的生长。另外，在肾脏疾病中，有活性的维生素D甾醇也是重要的调节因子。1,25-二羟维生素D在软骨内成骨和软骨细胞的发育中起到细胞内分泌的作用，在肾功能正常的幼年大鼠中， 1,25-二羟维生素D可以促进软骨细胞的增殖和终末状态肥大软骨细胞的凋亡。与此相似的是在细胞试验中，ATDC5软骨细胞株给予1,25-二羟维生素D可以降低分化的速度和增加细胞的增殖，且效应呈剂量和时间依赖性。

纵向生长开始于早期软骨细胞的增殖，随后软骨细胞纵向排列并成熟成为肥大的软骨细胞。最终肥大的软骨细胞凋亡，使得软骨基质间隔出现中断，进而允许从其他细胞从成骨面进入（包括血管、成骨细胞前体、破骨细胞）形成初级骨化中心。在成骨过程中血管形成也是关键的部分，其中血管内皮生长因子起到最重要的作用，此外Runx2、IGF-1和血小板源性生长因子也有作用。

CKD改变骨生长板的形态和动力学，但目前发表研究的结果似乎有矛盾：部分研究者报道在幼年尿毒症大鼠模型中可见骨生长板的厚度增加（由于肥大的软骨细胞的体积增大所致），但也有研究者报道大鼠模型中的骨生长板较正常对照的厚底降低。但无论如何，骨生长板宽度的增加并非与代谢性酸中毒或营养不良相关，而是与肾功能不全的程度和病程有关。此外，ROD的类型也会改变骨生长板的形态，在轻度继发性甲状旁腺功能亢进的试验动物中，骨生长板较正常对照组无改变，但在重度继发性甲状旁腺功能亢进的试验动物中，骨生长板的厚度则显著的下降了。另外值得注意的一点是CKD对于软骨细胞成熟过程的显著影响：尿毒症大鼠的软骨细胞的体积显著的减小。而终末肥大软骨细胞带的软骨细胞体积与纵向生长的速率之间存在正相关。

Troib等人在2013年发表的研究结果提示，在进行肾切除的大鼠中，其骨生长板处的GH受体信号传导通路受到了显著的抑制。而Troib等人在2015年发表的研究则进一步显示，通过对大鼠CKD模型进行耐力运动练习和GH治疗可以改善骨形成和线性生长。该研究显示，肾脏切除的幼年大鼠存在骨生长板的异常增厚，而这一情况通过进行平板运动并不能完全的纠正。单纯的运动能改善软骨内成骨因子的表达，包括IGF-1、VEGF、RANKL和骨钙素。然而通过结合运动和GH治疗可以改善骨小梁的体积，增加骨生长板处Runt相关转录因子、RANKL和VEGF的表达。因此该研究者认为运动结合GH治疗或许会改善CKD儿童的生长和骨骼质量。

 

〖结论〗

骨生长板的软骨内成骨是复杂且高度受控的过程。在CKD的患儿和动物模型中观察到的最主要特征是线性生长的落后。 Troib等人的研究结果提示运动联合GH治疗对于CKD儿童或许对于骨和生长都是双赢的选择，或许对于成年后的心血管系统也有益处。