一种羧基末端肽修饰的长效人生长激素

 MOD-4023，一种羧基末端肽修饰的长效人生长激素的体外和体内特征 / In Vitro and In Vivo Characterization of MOD-4023, a Long-Acting Carboxy-Terminal Peptide (CTP)-Modified Human Growth Hormone

作者：Hershkovitz, O. et al.

来源：Mol Pharm. 2016 Jan 18. [Epub ahead of print]（IF：4.384）

 

〖摘要〗

MOD-4023（羧基末端肽[CTP]修饰的生长激素）是一种新型的长效生长激素，研发目的用于生长激素缺乏的成人和儿童的治疗。CTP是来源于人绒毛膜促性腺激素（hCG）的28羧基末端残基。研究显示这段相对保守的多肽是保证hCG可以长期维持妊娠的原因。既往有研究显示融合CTP的FSH和促红细胞生成素的体内半衰期和生物效能均增加。MOD-4023在生长激素上融合了3段CTP（CTP-hGH-CTP-CTP）。本研究报道了其在体外的生物效能和在SD大鼠和恒河猴体内的药物代谢动力学和药效学结果。此外还报道了长期重复剂量MOD-4023的毒性反应和安全性。研究结果显示，MOD-4023与（大鼠、猴和人）的GHR受体的亲和力较rhGH下降约5-10倍。在SD大鼠体内的药物代谢动力学试验为给予每组试验动物皮下注射辅料、3.6、36或180mg/kg的MOD-4023，每周2次，共4周。结果显示，血药浓度达峰时间（Tmax）通常在第1天给药的8小时出现，在第26天时则相对延长，为8小时或24小时。血药峰浓度（Cmax）和药时曲线下面积（AUC）的升高与剂量成比例。由于在第26天时给药前的血药浓度非常的低，因此这一趋势不可能是因为药物蓄积造成的。第26天的半衰期T1/2与第1天比较有延长的趋势。在恒河猴中的药物代谢动力学与SD大鼠相似，分别给予每组试验动物皮下注射辅料、1.5、15和30mg/kg/次，每5天1次，共26周。Tmax通常出现在8到20小时之间，而Cmax的升高趋势也是与剂量成比例的。在第91天时MOD-4023的暴露高于第1天，在第91天和第181天无显著区别。在去垂体大鼠中，给予0.48mg/kg，每4天1次的MOD-4023（GH的实际剂量为0.35mg/kg/次）共12天后，对大鼠的增重情况相当于0.1mg/kg/d的GH。在去垂体SD大鼠中IGF-1水平与药物的剂量并不呈相关性。但在恒河猴中IGF-1水平与药物的剂量也并不呈相关性， MOD-4023注射后的第90天时，IGF-1水平较基线有显著的升高，随后在90到181天期间则维持稳定水平。给予中间剂量的MOD-4023（15和30mg/kg，每5天1次）所产生的IGF-1水平近似与每天给予3.6mg/kg的GH所产生的IGF-1。 MOD-4023在SD大鼠和恒河猴中的耐受性良好，尽管检测到了低滴度的抗-GH抗体，但并不影响在实验动物上的疗效。

 

〖结论〗

尽管MOD-4023在体外的生物效能和受体亲和力均较GH下降，但在大鼠和猴中每5天给予MOD-4023的GH暴露情况近似于每天给予的GH，并且其药物半衰期显著的延长。重复剂量的MOD-4023可以使IGF-1水平升高，同时每周2次的给药可以显著增加实验动物的体重。药物在动物体内耐受性良好。

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