以饥饿素途径为靶点的潜在治疗药物

以饥饿素途径为靶点的潜在治疗药物 / Therapeutic Potential of Targeting the Ghrelin Pathway
 

作者：Colldén G, et al.

来源：Int J Mol Sci. 2017 Apr 11;18(4). （IF：3.226）
 

〖摘要〗

Ghrelin最早被认为是内源性促GH分泌的，随后发现Ghrelin作为一种神经肽通过刺激中枢神经系统的神经回路可以起到强效的促进进食和食欲作用。迄今为止Ghrelin是唯一已知可以刺激进食和促进体重增长的外周胃肠道激素，随后研究发现Ghrelin是一种具有多种生理作用的激素。本综述总结了Ghrelin的各种生理作用，并主要关注作用在Ghrelin途径中作为药物治疗疾病的可能。Ghrelin是28个氨基酸的多肽，主要由胃粘膜泌酸腺的X/A样细胞分泌，大部分位于胃底部。Ghrelin基因编码117个氨基酸的前体肽preproghrelin，其在翻译后降解形成成熟的28个氨基酸的Ghrelin。

Ghrelin要作用于其唯一的已知受体，需要脂肪酸（首选辛酸C8和癸酸C10）其第3个丝氨酸残基结合（酰化），这一少见的翻译后修饰过程由Ghrelin-O-乙酰基转移酶（GOAT）完成。GOAT是体内唯一能将Ghrelin乙酰化的酶。Ghrelin受体主要在大脑中表达，但在其他外周器官中也存在表达水平较低的受体，例如胰腺、脾脏、肾脏和肾上腺。

Ghrelin在不同病理状态都具有抗氧化和改善氧化应激作用。Ghrelin及其受体都在人类的免疫细胞中表达，同时Ghrelin可阻止由炎症刺激所诱导的瘦素、TNF-α和内毒素等促炎细胞因子的表达，但目前仅有少数研究将Ghrelin用于治疗人类的炎症性疾病。

2000年国外研究发现Ghrelin能刺激小鼠双侧迷走神经切断术后几乎丧失的胃动力和胃酸分泌，还能刺激禁食样胃运动功能，同时还能通过小肠的内源性胆碱能神经元直接对消化道起作用。在许多消化道疾病中可见Ghrelin水平的下降，例如胃炎、幽门螺杆菌感染、消化不良和反流性疾病。Ghrelin治疗消化不良的患者可以增加进食和食欲，改善包括恶心、呕吐等胃瘫症状。Relamorelin（也叫RM-131）是一种选择性GHSR激动剂，在一项1b期的随机临床研究中显示能改善糖尿病患者胃排空延迟的症状，目前正在进行治疗糖尿病胃瘫患者的2b期临床研究。Ghrelin被认为能用于治疗神经性厌食和恶病质。许多临床研究显示神经性厌食和恶病质患者的血Ghrelin水平是升高的，因此Ghrelin刺激患者的主观食欲增加作用可能会被减弱。但也有研究显示，长期的Ghrelin治疗可以刺激神经性厌食患者的食欲和增加进食。

Ghrelin及其受体均在啮齿类动物和人类的心脏中表达。目前Ghrelin应用于心血管疾病人群的临床研究较少，既往研究显示静脉注射Ghrelin治疗3周能降低慢性心衰患者的动脉血压、改善左心功能、改善工作耐量和运动时的最大耗氧量，也能逆转代谢综合征患者的内皮功能受损，这均提示未来用于治疗心血管和循环系统疾病的可能性。

肌少症是指骨骼肌肉含量的逐渐减少，通常与老龄化和恶病质相关，一项随机双盲安慰剂对照，交叉设计的临床研究显示口服Ghrelin类似物ibutamoren（MK-677）12个月可以使健康老年人的GH和IGF-1水平较年轻成人升高，并且防止瘦体重的降低，同时无严重不良反应。在小鼠实验中，摘除肾脏会使血Ghrelin水平显著升高。许多临床研究实验显示终末期肾病和慢性肾衰患者的Ghrelin水平升高，或许是肾脏清除Ghrelin能力下降的表现。此外，在啮齿类动物的肾病或肾损伤模型中，给予Ghrelin治疗可改善肾功能和减缓肾脏纤维化和炎症的进展。目前为止尚无应用Ghrelin治疗肾脏疾病的人类临床研究。

有研究指出在阿尔茨海默病患者的颞叶中，Ghrelin传导途径中的Ghrelin、GOAT和GHSR都降低，也有研究显示Ghrelin基因变异与认识功能缺陷相关。目前在健康人中Ghrelin与认知功能之间的确切关系尚不清楚。Ghrelin能增强海马神经元的胰岛素敏感性和降低异常的tau蛋白磷酸化，同时也能调节小神经胶质细胞中β淀粉样纤维导致的炎症因子生成。在AD大鼠模型中给予Ghrelin激动剂口服能改善认知和降低大脑的炎症反应和淀粉样蛋白水平，但目前仍未将Ghrelin用于人类阿尔茨海默病或老年痴呆患者的临床研究。

Ghrelin及其激动剂的治疗作用在COPD患者中得到证实，显示慢性呼吸衰竭患者给予Ghrelin可以控制气道炎症和增加呼气肺容量。Miki及其同事的研究显示Ghrelin可以增强COPD患者的运动耐量、呼气流速和改善呼吸道症状，并且显示对劳力性呼吸困难有益，这些效应或许是剂量相关的。在肺癌患者中给予强效Ghrelin类似物anamorelin显示能改善食欲、维持瘦体重、改善生活质量。PWS患者显示血循环中Ghrelin水平显著升高，由于Ghrelin有促进食欲的作用，因此理论上可以认为Ghrelin导致的进食过度和肥胖。目前的临床研究未证实Ghrelin与PWS患儿的肥胖之间存在直接的因果关系。近期一项研究显示，在PWS患儿出现进食过度表现之前患儿就已经存在持续的Ghrelin水平升高，提示Ghrelin或许不是造成PWS患儿的肥胖的主要因素。目前研究显示生长抑素类似物奥曲肽短期治疗PWS患儿可以显著的降低循环Ghrelin水平，但对体重、体成分或静息耗能量无显著的改善。最近一项随机交叉设计的临床研究使用奥曲肽治疗16周也显示了类似的结果。但考虑到奥曲肽可以影响除Ghrelin外的多种代谢激素，因此还需要选择性的针对Ghrelin传导途径的药物进行临床研究。此外，不少研究显示PWS患儿的异常进食节律和体重增加或许与循环中去乙酰化Ghrelin和乙酰化Ghrelin比例相关，而与循环中总Ghrelin的水平关系不大，提示GOAT抑制剂或许可以作为PWS治疗的选择。