稀有或低频率的编码基因变异影响成人身高

本研究由加拿大、英国和美国的研究人员领导的一个国际团队进行，研究者确定了几十个稀有或低频率的人类身高遗传因素，而其中一些变异对成人身高的影响接近一英寸（1英寸=2.54cm）。在这项研究中，蒙特利尔大学的Guillaume Lettre及其同事利用ExomeChip芯片，对458,927名个体的基因分型数据进行分析，这些个体有着欧洲、非洲、东亚、南亚、西班牙和沙特阿拉伯血统。通过这个队列及验证组的分析（包含另252,501名个体），研究人员将范围缩小到600个变异，它们与个体的成年身高有着明显的关联。

最后，研究人员报道了83个低MAF（在0.1%-4.8%之间）的与身高相关的编码基因变异，每个等位基因对身高的影响接近2cm（例如IHH，STC2，AR和CRISPLD2的基因变异）。这83个身高相关的基因变异，或与单基因生长相关疾病中的突变基因有重叠，或高度提示可能是作用在生长发育过程的新的生物候选基因（例如ADAMTS3，IL11RA和NOX4）和新的途径（例如蛋白聚糖和糖胺聚糖的合成）。

通过基因分析、小鼠的功能实验及其他后续工作，研究人员探索了这些关联的生物学基础，强调了骨骼生长相关基因、激素信号通路及其他过程对身高的影响。例如在验证试验中显示，STC2基因的过度表达会减缓小鼠的生长，其机制是其与蛋白激酶PAPP-A的共价结合及抑制，从而使胰岛素样生长因子结合蛋白4的清除增加，进而使得具有生物活性的胰岛素样生长因子水平下降。既往无研究证实STC2基因的变异对人类身高的影响，但在GWAS研究中已证实了PAPPA和IGFBP4基因对身高的影响，并且罕见的PAPPA2基因变异会导致显著的矮小，也进一步佐证了这一途径对人类身高的影响。两个SCT2相关的罕见等位基因变异对身高的影响分别是0.9-1.9 cm，即携带异常序列的 STC2 基因将会失去活性，从而使个体的身高增加1-2cm。

该研究证实，通过对足够大的样本进行分析，可以揭示对多基因人类表型有中等到大量效应的罕见和低频编码基因变异。
研究者指出，“我们的研究结果提供了强有力的证据，说明稀有和低频率的编码变异对身高有贡献。这一结论将对人类复杂表型的预测产生影响。”作为其他人类复杂性状和疾病的模型，研究人员希望通过这种方法来预测常见疾病的风险。“我们的想法是，如果我们能理解人类身高的遗传学，那么我们可以应用这些知识来开发遗传工具，预测其他性状或常见疾病的风险。”
 

〖结论〗

研究人员发现了83个稀有或低频率的变异，结合既往通过GWAS研究发现的常见变异，目前能解释27.4%的身高遗传性。