矮小症的基因研究

矮小症的基因研究 / Genetics of Short Stature

作者：Youn Hee Jee, Anenisia C, Andrade, et al.

来源：Endocrinol Metab Clin North Am.2017 Jun.（IF：3.204）
 

〖摘要〗

矮小症是儿童常见的内分泌相关性疾病，几乎所有矮小症都与生长板软骨形成相关，软骨形成与多种因素有关，包括营养状况、激素水平、炎症因子等，同时也受其余因素如软骨细胞内调控机制、细胞外基质组成、旁分泌系统的影响。2010年，一项全基因组关联性研究结果提出了与身高变异相关的180个基因位点；最近新的一项研究又新增了影响成人身高的400个基因位点。这些研究指出，身高可能与一些特定的基因相关，某些基因或蛋白质的功能异常很可能引起严重的矮小症或骨骼发育异常。目前外显子测序技术可以识别越来越多的单基因影响的生长受损，一些诊断为ISS的患儿可进一步明确其病因，这些研究发现很可能影响未来对于生长异常的诊断方法，可以应用基因技术更准确的诊断，完善相关基因咨询，减少不必要的检查，从而进一步发展新的治疗方法。

矮小症的基因影响大致分为以下4个方面：

1.细胞内通路异常。细胞内信号通路异常引起一系列生长受损，如RAS-MAPK通路、鸟嘌呤核苷酸转换因子、cAMP依赖的蛋白激酶A调节亚基以及其他一些信号蛋白异常，这类患者存在严重的生长板软骨发育异常，也有可能合并心血管异常、认知障碍等其他表现。转录因子或基因的异常也可以引起严重的生长障碍，SOX9转录因子变异可以引起短指发育不良、性反转、外阴性别不明等异常SHOX作为另一种转录因子，其基因缺陷可引起生长板软骨细胞异常；DNA修复异常也可引起严重的生长发育障碍、小头畸形、白血病易感体质等异常。

2.软骨细胞外基质缺陷也可引起相关生长发育异常，软骨细胞外基质对于旁分泌信号调控以及软骨细胞的增值分化均有影响，相关编码蛋白质的基因缺陷就会通过多种机制引起严重的生长受损，并影响结缔组织、关节甚至降低骨密度。

3.旁分泌信号异常。旁分泌相关因子对于软骨细胞的形态、增值、分化起协调作用，如目前已知的旁分泌相关因子FGFs、C型钠尿肽(C-type natriuretic peptide, CNP)、印度豪猪蛋白、甲状旁腺激素相关蛋白等。FGF受体蛋白的激活突变可抑制生长，引起不同程度的骨骼发育异常。CNP超表达可引起人体过度生长，而CNP受体的失活性纯合子突变可引起类似独立性矮小症的骨骼发育异常表现。

4.激素、受体、信号通路异常。尽管GH治疗对于大部分GHD患者有效，但存在GHR、STAT5B基因缺陷的患者，存在GH抵抗表现，GHR基因缺陷导致体内低水平GH结合蛋白引起生长缺陷，而STAT5B基因变异可导致生长受损及免疫缺陷。
 

〖结论〗

在过去10年中，基因方面研究取得了有效进展，加快了识别基因缺陷引起的生长发育异常的进程，更加了解机体生长发育的潜在分子机制，更能帮助相关病患在治疗过程中得到独立、个体化的治疗，改善预后，获得更好的基因遗传方面咨询，以及避免一些无谓的检查。矮小症的基因研究，还可帮助识别更多ISS，一些无法分类的矮小症可以通过其基因型进行分类，而不再单纯笼统地按照临床表现分类。

详细内容请点击以下链接阅读：http://f1.aigaogao.cn/cspem/pdf/1023129-90.pdf