长效重组人生长激素在美国和日本生长激素缺乏症儿童的药学分析

长效重组人生长激素(rhGH) Somavaratan (VRS 317)：在美国和日本生长激素缺乏症(GHD)儿童的药代动力学和药效动力学(PK/PD)分析 /Pharmacokinetic and Pharmacodynamic (PK/PD) Analysis of Somavaratan (VRS 317), a LongActing Recombinant Human Growth Hormone (rhGH), in Japanese and US Children with Growth Hormone Deficiency (GHD)

作者：Tomomnobu Hasegawa.

来源：99届内分泌年会（ENDO2017）

 

〖摘要〗

Somavaratan是采用融合蛋白技术研发的一种新型的长效rhGH制剂，临床上主要用于治疗GHD成人和儿童。既往研究显示Somavaratan能有效改善美国青春期前GHD儿童的生长速率，并具有良好的PK/PD特性和安全性，但是缺乏地理/种族差异对治疗作用影响的相关研究。东亚人和白种人细胞色素P450（CYP）酶的差异可能影响小分子药物的代谢，但是无论是hGH还是Somavaratan在体外经CYPs代谢均无差异。这里主要比较Somavaratan在日本和美国青春期前GHD儿童临床试验的PK/PD的差异。J14VR5是一项正在日本进行的随机、2/3期、开放标签、多中心的评估PK/PD、安全性和疗效的临床试验，包括PK/PD阶段受试者最初接受单次Somavaratan给药（1.8, 2.7或4.0mg/kg；每组各8例患者）（NCT02413138）；VERTICAL是在美国进行的随机、1b/2a期、开放标签、多中心的临床试验，包括单剂量递增期和剂量探索期(NCT01718041)。对两试验组中给药剂量相同的24例受试者进行比较。在治疗的第1（给药前）,4,8,15和30天收集样本，采用非房室模型对血PK（峰浓度[Cmax]，达峰时间[Tmax]，药时曲线下面积[AUC]，半衰期[t 1/2 ]，全身清除率[CL]）和PD（IGF-1SDS，IGFBP3）进行评估。VERTICAL试验在第22天收集额外的样本。J14VR5试验招募24例受试者（19例男性，5例女性，均为亚洲人），平均年龄6岁，平均体重为15.6Kg，与VERTICAL（17例男性，7例女性，83%白种人，8%亚洲人）中24例剂量相匹配的受试者比较，平均年龄7.4岁，平均体重19.1Kg。两人群的Tmax和t 1/2 相似。两试验组的体重分布不同，VERTICAL试验组的体重更重。多元回归分析显示体重对部分PK参数有影响，因此在两研究Cmax和CL比较中，体重作为协变量来调整体重分布的差异。在体重超过12-24kg的受试者，日本人群的Cmax（Cmax/dose）较美国人群高25%-30%，CL低28%-37%。但是每个研究中，不同个体间的Cmax和CL差异大约有3倍，因此两组间的差异是轻微的。PD分析显示两人群的IGF-1SDS和IGFBP3的增加相近。总之，somavaratan半衰期明显延长，且两人群没有显著的差异。不同人群的细微差异不足以改变剂量调整原则。本研究结果支持美国和日本人群采用相同的给药方案。