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长效重组人生长激素在美国和日本生长激素缺乏症儿童的药学分析

长效重组人生长激素(rhGH) Somavaratan (VRS 317):在美国和日本生长激素缺乏症(GHD)儿童的药代动力学和药效动力学(PK/PD)分析 /Pharmacokinetic and Pharmacodynamic (PK/PD) Analysis of Somavaratan (VRS 317), a LongActing Recombinant Human Growth Hormone (rhGH), in Japanese and US Children with Growth Hormone Deficiency (GHD)
作者:Tomomnobu Hasegawa.
来源:99届内分泌年会(ENDO2017)
 
〖摘要〗
Somavaratan是采用融合蛋白技术研发的一种新型的长效rhGH制剂,临床上主要用于治疗GHD成人和儿童。既往研究显示Somavaratan能有效改善美国青春期前GHD儿童的生长速率,并具有良好的PK/PD特性和安全性,但是缺乏地理/种族差异对治疗作用影响的相关研究。东亚人和白种人细胞色素P450(CYP)酶的差异可能影响小分子药物的代谢,但是无论是hGH还是Somavaratan在体外经CYPs代谢均无差异。这里主要比较Somavaratan在日本和美国青春期前GHD儿童临床试验的PK/PD的差异。J14VR5是一项正在日本进行的随机、2/3期、开放标签、多中心的评估PK/PD、安全性和疗效的临床试验,包括PK/PD阶段受试者最初接受单次Somavaratan给药(1.8, 2.7或4.0mg/kg;每组各8例患者)(NCT02413138);VERTICAL是在美国进行的随机、1b/2a期、开放标签、多中心的临床试验,包括单剂量递增期和剂量探索期(NCT01718041)。对两试验组中给药剂量相同的24例受试者进行比较。在治疗的第1(给药前),4,8,15和30天收集样本,采用非房室模型对血PK(峰浓度[Cmax],达峰时间[Tmax],药时曲线下面积[AUC],半衰期[t 1/2 ],全身清除率[CL])和PD(IGF-1SDS,IGFBP3)进行评估。VERTICAL试验在第22天收集额外的样本。J14VR5试验招募24例受试者(19例男性,5例女性,均为亚洲人),平均年龄6岁,平均体重为15.6Kg,与VERTICAL(17例男性,7例女性,83%白种人,8%亚洲人)中24例剂量相匹配的受试者比较,平均年龄7.4岁,平均体重19.1Kg。两人群的Tmax和t 1/2 相似。两试验组的体重分布不同,VERTICAL试验组的体重更重。多元回归分析显示体重对部分PK参数有影响,因此在两研究Cmax和CL比较中,体重作为协变量来调整体重分布的差异。在体重超过12-24kg的受试者,日本人群的Cmax(Cmax/dose)较美国人群高25%-30%,CL低28%-37%。但是每个研究中,不同个体间的Cmax和CL差异大约有3倍,因此两组间的差异是轻微的。PD分析显示两人群的IGF-1SDS和IGFBP3的增加相近。总之,somavaratan半衰期明显延长,且两人群没有显著的差异。不同人群的细微差异不足以改变剂量调整原则。本研究结果支持美国和日本人群采用相同的给药方案。
 
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